Kewujudan Padres hasil gabungan tiga pasukan lain pada 1969. Padres merekodkan 110 kekalahan pada musim sulungnya dan menduduki tangga tercorot divisyen mereka sekali gus mencatatkan rekod terburuk di MLB bersama Montreal Expos. Padres terus menghuni tangga terakhir NL West untuk lima divisyen berikutnya dan mereka diancam untuk berpindah ke Washington, D.C. sebelum usahawan McDonald’s Corporation iaitu Ray Kroc membeli pasukan ini pada 1974. Padres memenangi musim pertamanya pada 1978 serta dibarisi bakal pemain Dewan Kemahsyuran iaitu Dave Winfield dan Gaylord Perry, yang kemudiannya memenangi Anugerah Cy Young NL pada 1978 sebagai pelempar unggul. Kejayaan ini tidak bertahan lama apabila Padres merekodkan kekalahan pada tiga musim selanjutnya.

Musim 1982 bagi Padres menyaksikan dua penggerak signifikan telah dibawa masuk iaitu pengurus Dick Williams yang pernah memimpin Oakland Athletics meraih dua Siri Dunia pada 1970-an serta pemadang kawasan jauh, Tony Gwynn yang terus menjadi wajah Padres selama 20 musim beliau bersama pasukan ini. Duo penggerak ini membantu Padres meraih 40 kemenangan berbanding tahun sebelumnya apabila Padres mengakhiri tahun 1982 dengan peratusan kemenangan .500. Pada 1984, Gwynn bersama rakan-rakan sepasukannya seperti Steve Garvey dan Goose Gossage membantu Padres meraih gelaran divisyen sulung, lalu disusuli oleh kejayaan lima aksi perlawanan kemenangan ke atas Chicago Cubs dalam Siri Kejuaraan NL (NLCS) sekali gus memberi peluang cerah ke Siri Dunia. Padres bertemu pasukan Detroit Tigers iaitu salah satu pasukan paling dominan dalam sejarah besbol dan ia tamat dengan kekalahan San Diego dalam lima aksi perlawanan. Padres kembali ke kedudukan pertengahan NL West dan mereka memasuki fasa kemarau postseason yang berpanjangan.

Setelah mencatatkan rekod teruk pada 1994, pasukan mengambil bekas pemain Padres, Bruce Bochy untuk mengendali pasukan. Bochy seterusnya memimpin pasukan selama 12 musim dan impak positif dibawanya terus melonjak. Padres meraih gelaran divisyen pada 1996 hasil prestasi hebat Ken Caminiti yang turut dinobatkan sebagai Pemain Terbaik NL. San Diego tersingkir daripada playoff oleh St. Louis Cardinals pada tahun yang sama, namun Padres terus cemerlang pada postseason tahun 1998 apabila ia menewaskan Houston Astros dan Atlanta Braves dalam laluan mereka menuju ke Siri Dunia. Malangnya sekali lagi buat Padres apabila mereka dikecewakan bertembung dengan pasukan dominan iaitu New York Yankees yang meraih 114 kemenangan pada kempen musim (meleburkan rekod American League pada masa itu). Padres selanjutnya menduduki tangga tercorot atau tangga kedua terakhir buat lima musim berikutnya.

Pada 2005, Padres menjuarai satu daripada dua gelaran divisyennya berturut-turut yang mana ia dibarisi oleh pelempar seperti Jake Peavy dan Trevor Hoffman, tetapi setiap kemunculan postseason berkahir dengan kekalahan pada pusingan pertama playoff. Bochy meninggalkan Padres setelah musim 2006 untuk mengendali pasukan musuh tradisi, San Francisco Giants (beliau kemudiannya memenangi tiga gelaran Siri Dunia). Pemergian beliau diikuti oleh Hoffman dan Peavy sekali gus menandakan fasa pemulihan semula pasukan. Padres mencatatkan 90 kemenangan pada 2010 dan mereka hampir mendapatkan tempat ke playoff. Buat dekad 2010-an pula, harapan seakan pudar apabila Padres hanya menamatkan sekurang-kurangnya baki 16 perlawanan di belakang juara divisyen. Pada musim 2020, ekoran pemendekan perlawanan disebabkan oleh pandemik COVID-19, Padres akhirnya kembali ke playoff dan buat pertama kali sejak tahun 1998, mereka memenangi postseason selepas menewaskan Cardinals dalam pusingan Wild Card. Namun, San Diego tersingkir di siri divisyen. Pada tahun 2021, pasukan ini mencatatkan peratusan kemenangan di bawah.500.